מה קורה מרגע הצריכה ועד לפינוי מהגוף?

בקצרה: מרגע השימוש ועד לפינוי מהגוף, ה־CBD עובר כמה תחנות. הוא משתחרר מהמוצר, נספג, מגיע לדם, מתפזר לרקמות ולבסוף מתפרק ומתפנה. דרך השימוש משפיעה על כל התהליך, ולכן שמן, סוכרייה, קפסולה וקרם אינם רק גרסאות שונות של אותו מוצר. הגוף מתמודד עם כל אחד מהם בצורה אחרת.

1. שחרור וספיגה. בשלב הראשון ה־CBD צריך להשתחרר משמן הנשיאה, מהקפסולה, מהסוכרייה או מבסיס הקרם. כאשר בולעים אותו, הוא עובר במערכת העיכול ורק חלק ממנו נספג במעי. חלק נוסף מתפרק בדופן המעי ובכבד עוד לפני שהוא מגיע למחזור הדם. התהליך הזה נקרא מטבוליזם במעבר ראשון. בשימוש בפה, למשל בשמן שמחזיקים מתחת ללשון, חלק מהמנה עשוי להיספג דרך רירית הפה והשאר נבלע. בשאיפה הספיגה דרך הריאות מהירה יותר, אך היא כרוכה בסיכונים משלה. במריחה, רוב המוצרים הקוסמטיים נשארים בעיקר באזור המריחה. כדי להעביר כמות משמעותית של CBD דרך העור אל הדם נדרשת פורמולה טרנסדרמלית ייעודית.

2. פיזור בגוף. כשה־CBD מגיע לדם, רובו נקשר לחלבוני הפלזמה ומשם הוא נישא לרקמות שונות. רק החלק שאינו קשור לחלבונים זמין לעבור בחופשיות רבה יותר אל הרקמות. מכיוון ש־CBD מסיס בשומן, גם הרכב הגוף, הארוחה שנאכלה, סוג המוצר ותדירות השימוש יכולים להשפיע על החשיפה אליו. הכמות שמופיעה על התווית, הכמות שנספגה בדם והכמות שהגיעה לרקמה מסוימת הן שלושה דברים שונים.

3. פירוק ופינוי. הכבד מפרק את ה־CBD בעזרת כמה מערכות אנזימים, ובהן CYP2C19 ו־CYP3A4. בתהליך נוצרים תוצרי פירוק, או מטבוליטים, ובהם 7-OH-CBD ו־7-COOH-CBD. רוב החומר ותוצרי הפירוק שלו מתפנים דרך הצואה, וחלק קטן יותר דרך השתן. מכיוון שאותם אנזימים מפרקים גם תרופות רבות, CBD עשוי להשפיע על קצב הפירוק של תרופה, ותרופות מסוימות עשויות להשפיע על קצב הפירוק של CBD.

בפועל, השלבים האלה חופפים. בזמן שחלק מהמנה עדיין נספג, חלק אחר כבר נמצא בדם או עובר פירוק. זו הסיבה שזמן תחילת ההשפעה, הזמן שבו הריכוז בדם מגיע לשיא והזמן שנדרש לפינוי מהגוף אינם זהים. ייתכן שכבר לא תורגש השפעה, אף שעדיין אפשר למדוד בגוף CBD או תוצרי פירוק שלו.

המערכת האנדוקנבינואידית אינה “מתג איזון”

המערכת האנדוקנבינואידית היא מערכת תקשורת בין תאים. היא מורכבת משליחים שהגוף מייצר בעצמו, מקולטנים שמזהים את השליחים ומאנזימים שמייצרים ומפרקים אותם. השם המקוצר שלה הוא ECS. המערכת משתתפת בוויסות של תהליכים רבים, ובהם העברת אותות במערכת העצבים, תיאבון, זיכרון, תגובות חיסוניות ועיבוד של גירויים הקשורים לכאב. השתתפות בתהליך אינה אומרת שהמערכת שולטת בו לבדה.

שני שליחים מרכזיים במערכת הם אננדמיד ו־2-AG. בניגוד להורמון שנאגר בבלוטה ומשתחרר לדם, אנדוקנבינואידים נוצרים לעיתים לפי דרישה ובקרבת המקום שבו נחוץ האות. לאחר שמילאו את תפקידם, אנזימים מפרקים אותם במהירות יחסית. FAAH מזוהה בעיקר עם פירוק אננדמיד, ו־MAGL הוא האנזים המרכזי בפירוק 2-AG. מנגנון הייצור והפירוק המקומי מאפשר לגוף לשנות את עוצמת האיתות לזמן מוגבל ובאזור מוגדר.

במערכת העצבים, האות האנדוקנבינואידי יכול לנוע לאחור. תא שקיבל מסר עצבי מייצר שליח שנע אל קצה התא שממנו הגיע המסר ונקשר שם לקולטן CB1. כך הוא יכול להפחית או לשנות את שחרורו של מוליך עצבי נוסף. זהו מנגנון משוב עדין, לא מתג שמפעיל רוגע, שינה או הקלה בלחיצה אחת.

נהוג לומר שהמערכת האנדוקנבינואידית “שומרת על איזון”, אבל זהו תיאור כללי מאוד. היא אינה מחזירה כל מצב בגוף לנורמה, ובוודאי שאינה פועלת לבדה. היא משתלבת במערכות איתות נוספות, ובהן סרוטונין, דופמין, גלוטמט, הורמונים ומערכת החיסון. הפעולה שלה משתנה מרקמה לרקמה ותלויה בסוג התא, בעוצמת האות ובמצב הגוף באותו רגע.

להעמקה: National Academies / NCBI – המערכת האנדוקנבינואידית.

למה בכלל קיימת בגוף מערכת קנבינואידית?

השם עלול לבלבל. הגוף אינו מייצר קנאביס, אלא מולקולות קצרות חיים שמעבירות מסרים בין תאים. אננדמיד ו־2-AG הן שתי דוגמאות מוכרות. הן נוצרות כשצריך אותן, פועלות באזור מסוים ומתפרקות. עבודתם של פרופ׳ רפאל משולם ושותפיו סייעה לזהות את המולקולות האלה ולהבין שהקולטנים שנחקרו בעקבות הקנאביס הם חלק ממערכת טבעית של הגוף.

במערכת העצבים האות יכול לנוע גם בכיוון הפוך מהמסלול הרגיל. התא שקיבל מסר שולח משוב לתא שמסר אותו, וכך יכול להשתנות קצב השחרור של מוליכים עצביים. התוצאה תלויה באזור במוח, בסוג התא ובמצב הפעילות. לכן לא נכון לתאר את המערכת ככפתור שמפעיל רוגע או איזון.

למה CBD אינו פועל כמו THC?

CBD ו־THC מגיעים מאותו צמח, אך הם אינם שולחים את אותו מסר לתאים. THC נקשר לקולטן CB1 ומפעיל אותו כאגוניסט חלקי. קולטני CB1 נפוצים במיוחד במערכת העצבים המרכזית, והפעלתם מסבירה חלק חשוב מן השינוי בתפיסה, בזיכרון, בקואורדינציה ובתחושת השכרון שמזוהה עם THC.

קולטן הוא חלבון שמזהה מולקולה ומתרגם את המפגש לאות בתוך התא. ל־CBD יש זיקה נמוכה לאתר הקישור העיקרי של CB1 ושל CB2, ולכן הוא אינו מפעיל את CB1 באותה דרך ובאותה עוצמה כמו THC. התיאור של CBD כקנבינואיד “שאינו משכר” נובע מן ההבדל הזה, אך אין פירושו שהמולקולה אינה פעילה.

לפי המחקר הקיים, CBD עשוי להשפיע בעקיפין על המערכת האנדוקנבינואידית, לשנות את תגובת הקולטנים למולקולות אחרות ולפעול גם במסלולים שאינם קנבינואידיים. דימוי המפתח והמנעול מתאים ל־THC, אבל פחות מתאים ל־CBD. כאן מדובר במולקולה שהפעילות שלה מפוזרת על פני כמה מסלולי איתות.

העובדה ש־CBD אינו משכר אינה אומרת שהוא נטול השפעה. הוא עלול לגרום לישנוניות, להשפיע על אנזימי הכבד ולשנות את קצב הפירוק של תרופות. חשוב גם להבדיל בין CBD טהור לבין מוצר מסחרי. מוצר פול ספקטרום עשוי להכיל THC, ואם הסימון אינו מדויק הכמות בפועל עלולה להיות גבוהה מהמצוין על האריזה.

גם כאן נדרשת זהירות: מוצר “פול ספקטרום” עשוי להכיל THC. אם בדיקת סמים או רגישות ל-THC רלוונטיות, יש לבדוק תעודת מעבדה עדכנית של האצווה ולא להסתפק בכיתוב בחזית האריזה.

מה פירוש זיקה נמוכה לקולטן?

THC נקשר ל־CB1 ומפעיל אותו כאגוניסט חלקי. ההפעלה הזאת מסבירה חלק גדול מהשינוי בתפיסה, בזיכרון ובקואורדינציה. CBD אינו נקשר לאותו אתר באותה עוצמה. נחקרת אפשרות שהוא משנה את תגובת הקולטן דרך אתר אחר, אך ההשפעה תלויה בכמות, ביחס ל־THC ובדרך השימוש.

אפקט הפמליה אינו תשובה סופית

משולם ושמעון בן־שבת הראו בניסוי שמולקולות קרובות יכולות לשנות את הפעילות של האנדוקנבינואיד 2-AG. מכאן התפתח המונח אפקט הפמליה. השימוש השיווקי במונח רחב יותר מהמחקר המקורי. עדיין אין הוכחה שכל תמצית פול ספקטרום עדיפה על CBD מבודד, או שאותו שילוב מתאים לכל אדם.

ארבעה מסלולים מרכזיים שנחקרים כיום

CBD פועל בכמה מסלולים בגוף, אבל רוחב הפעילות שלו אינו מעיד בהכרח על מספר היתרונות שלו. בספרות המדעית חוזרות שוב ושוב ארבע קבוצות של מטרות: תעלות TRP, קולטן הסרוטונין 5-HT1A, אנזימים הקשורים למערכת האנדוקנבינואידית ומטרות נוספות כמו GPR55 ו־PPAR. לכל קבוצה תפקיד אחר, וגם איכות הראיות אינה אחידה.

תעלות TRP, ובהן TRPV1, משתתפות בזיהוי חום, גירוי ואותות הקשורים לכאב. 5-HT1A הוא קולטן סרוטונין שנחקר בהקשר של תגובות לחץ, בחילה ומצב רוח. FAAH משתתף בפירוק אננדמיד. GPR55 ו־PPAR נחקרים בהקשרים עצביים, מטבוליים וחיסוניים. השמות האלה מסבירים היכן חוקרים מחפשים מנגנון. הם אינם מוכיחים שמוצר CBD מסחרי ייצור תוצאה רפואית מסוימת.

אחת הסיבות לפער בין המעבדה לחיים האמיתיים היא הריכוז. בניסוי בתאים אפשר לחשוף תא לכמות מדויקת של CBD. בגוף התנאים מורכבים יותר: החומר צריך להשתחרר מהמוצר, להיספג, לעבור בכבד, להגיע לרקמה המתאימה ולהישאר בה בכמות מספקת. אם בניסוי נדרש ריכוז שאי אפשר להגיע אליו בבטחה אצל בני אדם, הממצא עדיין מעניין, אבל הוא לא מלמד מה יקרה לאחר שימוש רגיל בשמן או בסוכרייה.

גם קישור של CBD לקולטן או לאנזים אינו בהכרח הפעלה שלהם. הוא יכול לעכב את פעילותם, לשנות את הרגישות שלהם או להשפיע עליהם בעקיפין. התגובה עשויה להשתנות לפי המנה, הרקמה ומשך החשיפה. לכן משפטים כמו “CBD מפעיל סרוטונין” או “CBD חוסם דלקת” נשמעים ברורים, אך אינם מדויקים. בשלב הזה אפשר לומר ש־CBD משפיע על כמה מסלולי איתות. השאלה אם ההשפעה הזאת מובילה לתועלת שמורגשת אצל בני אדם דורשת מחקר נפרד.

סקירות מרכזיות: Cannabidiol: Pharmacology and Therapeutic Targets; The Essential Medicinal Chemistry of CBD.

מה צריך לקרות לפני שמנגנון הופך להסבר רפואי?

תחילה בודקים אם CBD משנה קולטן, תעלה או אנזים בתאים. אחר כך בודקים אם הדבר קורה בריכוז שאפשר להגיע אליו בגוף, ברקמה הרלוונטית ובמשך זמן מספיק. רק מחקר בבני אדם יכול להראות אם השינוי המולקולרי מוביל לתוצאה שמטופלים באמת מרגישים.

CBD ומערכת החיסון

ד״ר יעקב וקסמן, שעבד במעבדתו של פרופ׳ משולם, תיאר מחקר מוקדם במקרופאגים של מכרסמים. בחלק מהניסויים נראתה ירידה בסימנים של פעילות יתר. זהו ממצא חשוב להבנת מנגנון, אך הוא אינו מוכיח ששמן CBD מטפל במחלה דלקתית באדם. הניסוח המדויק הוא ש־CBD נחקר כחומר שעשוי לשנות פעילות חיסונית.

כמה CBD נספג, ותוך כמה זמן הוא מגיע לשיא בדם?

אין נתון אחד שמתאר את קצב הספיגה של CBD. דרך השימוש, סוג המוצר, המנה, הארוחה והבדלים בין אנשים משפיעים כולם על התוצאה. כאן חשוב להכיר שני מושגים. זמינות ביולוגית היא שיעור ה־CBD שמגיע למחזור הדם. זמן לשיא הריכוז הוא הזמן שעובר עד שהרמה בדם מגיעה לשיאה. הנתונים האלה עוזרים להבין את תנועת החומר בגוף, אבל אינם מנבאים בדיוק מתי תורגש השפעה או עד כמה היא תהיה חזקה.

CBD מסיס בשומן וכמעט אינו מסיס במים. תכונה זו מקשה על מעבר אחיד מתוך מערכת העיכול אל הדם. לאחר הספיגה דרך המעי, הדם עובר תחילה בכבד, שבו חלק משמעותי מהחומר מתפרק עוד לפני שהגיע למחזור הדם הכללי. התהליך נקרא מטבוליזם במעבר ראשון.

הפורמולה משנה את התוצאה משום ששמן נשא, אמולסיה, קפסולה וסוכרייה משחררים את המולקולה בדרך אחרת. גם אותו אדם יכול לקבל חשיפה שונה בימים שונים אם פעם אחת השתמש בצום ופעם אחרת אחרי ארוחה. עקביות בתנאי השימוש עוזרת להבין תגובה, אך אינה מבטיחה ספיגה קבועה.

הכמות שעל האריזה אינה הכמות שמגיעה לדם

התווית מתארת כמה CBD יש במוצר או במנה, ולא כמה יימדד בדם. במחקרי התמיסה התרופתית Epidiolex, ארוחה עתירת שומן וקלוריות העלתה את החשיפה הכוללת פי 4 ואת שיא הריכוז פי 5 לעומת צום. ארוחה דלת שומן העלתה את החשיפה בערך פי 3 ואת שיא הריכוז פי 4. אלו נתונים של מוצר ומנות שנבדקו במחקר, לא הבטחה לתגובה זהה ממוצר מסחרי. כדי לתרגם ריכוז בבקבוק לכמות מדידה בכל שימוש, אפשר להיעזר במדריך לחישוב מיליגרמים של CBD במנה.

מקורות לנתונים: העלון המאושר של Epidiolex, FDA; סקירה ביקורתית על זמינות ביולוגית פומית; מחקר זמינות ביולוגית לאחר עישון; מחקר השוואתי בתרסיס לפה.

אנזימים ממשפחת CYP450 מפרקים CBD וגם תרופות רבות. CBD יכול לשנות את קצב הפירוק של תרופה, ותרופות מסוימות יכולות לשנות את רמת ה־CBD. מי שנוטל טיפול קבוע צריך לברר את השילוב עם רופא או רוקח.

מנגנון ביולוגי אינו הבטחה לתועלת

מחקר על מנגנון מסביר מה עשוי לקרות. ניסוי קליני בודק מה קורה בפועל אצל בני אדם. אם CBD משפיע על קולטן, תעלה או אנזים בתאים, יש סיבה להמשיך ולחקור את הכיוון. אבל כדי להראות תועלת ממשית צריך לבדוק מוצר מוגדר, מנה ידועה וקבוצת אנשים מתאימה, ולהשוות את התוצאה לקבוצת ביקורת.

בכל טענה על מחקר כדאי לשאול חמש שאלות: מי השתתף, איזה מוצר ניתן, כמה CBD היה בכל מנה, כמה זמן נמשך המחקר ומה היה הטיפול בקבוצת ההשוואה. מחקר על CBD תרופתי מטוהר במינון של מאות מיליגרמים אינו שקול למחקר על שמן מסחרי במינון נמוך. מחקר על תרופה שמכילה גם THC אינו מוכיח מה עשה CBD לבדו.

חשוב גם להבין מה פירוש “תוצאה מובהקת”. מובהקות סטטיסטית אומרת שההבדל שנמצא כנראה אינו מקרי. היא לא אומרת בהכרח שההבדל גדול או משמעותי בחיי היום יום. לשם כך בוחנים גם את המשמעות הקלינית, כלומר האם השינוי היה גדול מספיק כדי שהמשתתפים באמת ירגישו בו.

גם גודל המחקר ומשך המעקב משנים את התמונה. ניסוי קטן וקצר עשוי לזהות תופעות לוואי שכיחות, אבל להחמיץ סיכון נדיר או בעיה שמופיעה רק בשימוש ממושך. סיפורים אישיים יכולים לשקף חוויה אמיתית, אך קשה לדעת מתוכם מה נבע מה־CBD, מהציפייה, משינוי טבעי בתסמין או משינויים אחרים בשגרה.

סולם הראיות בקצרה

מחקר בתאים עוזר לזהות מנגנון. מחקר בבעלי חיים מוסיף מערכת עצבים, כבד והתנהגות, אך אינו מנבא בוודאות מה יקרה באדם. מחקר תצפיתי בבני אדם יכול לזהות קשר, אך מתקשה להפריד בין CBD, ציפייה והרגלים אחרים. ניסוי אקראי ומבוקר נותן בסיס חזק יותר משום שהוא משווה קבוצות בתנאים מוגדרים.

גם המוצר משנה. CBD תרופתי מטוהר, תמצית פול ספקטרום וסוכרייה מסחרית שונים בריכוז, בהרכב ובבקרת האיכות. תוצאה ממחקר על מינון רפואי אינה הבטחה לתוצאה ממוצר מדף.

מקורות מדעיים

להעמקה בנושאים המופיעים במדריך, אפשר לעיין במקורות הבאים:

בכל נתון מספרי בדקנו אם הוא מתאר מוצר תרופתי, פורמולה מסחרית, שאיפה או שימוש מקומי, ולא העברנו נתון מדרך שימוש אחת לאחרת. כאשר אין טווח אמין בבני אדם, כתבנו זאת במפורש. הקישורים מובילים למקור הראשוני או לגוף בריאות ציבור, כדי שהקורא יוכל לבדוק את ההקשר, המינון וגודל המחקר.